Langlebigkeit – Zusammenhang mit Telomeren

Maximales Alter

Im Moment geht man davon aus, dass die maximale Lebensdauer des Menschen ca. 120 Jahre beträgt, obwohl manche Forscher so weit gehen und sagen, dass Menschen bis zu 1000 Jahre alt werden können (http://learn.genetics.utah.edu/content/chromosomes/telomeres/). Der bisher älteste Mensch, Jeanne Calment, war eine Französin, die 1997 mit über 122 Jahren starb. Derzeit ist der älteste lebende Mensch eine Japanerin Misao Okawa, die am 5. März 2015 ihren 117. Geburtstag gefeiert hat. (http://www.grg.org/Adams/E.HTM, http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_the_verified_oldest_people)

Ursachen des Altern

Einerseits sind äußere Faktoren, die schädliche oder günstige Einflüsse auf die Zellen oder den Organismus haben, wie z. B. UV-Licht oder günstige bzw. schlecht Umweltbedingungen am Alterungsprozess beteiligt. Andererseits gibt es auch innere Faktoren, wie z.B. Seneszenz-Gene, oder die Telomerlänge, die bestimmen, ab wann und wie schnell man altert. Eines der extremsten Beispiele sind Kinder mit Hutchinson-Gilford-Syndrom, die schon im Kleinkindalter wie Greise aussehen. Bei diesen Kindern zeigen sich die ersten Krankheitsanzeichen im Alter von 6 bis 12 Monaten und die Lebenserwartung liegt bei ca. 14 Jahren. Im Normalfall wird der Alterungsprozess aber durch viele verschiedene Faktoren beeinflusst.

Telomere

Säugetiere haben lineare Chromosomen. In ihnen ist die DNA enthalten, die stark aufspiralisiert ist. Die Enden der Chromosomen haben einen besonderen Aufbau und schützen die Chromosomen in etwa so, wie die Enden bei Schnürsenkeln ja auch mit Plastik geschützt sind. Die Chromsomenenden heißen Telomere.

Telomere verkürzen sich bei jeder Verdopplung der Chromosomen. Das liegt an der Art und Weise, wie die DNA der Chromosomen verdoppelt wird. Ein neuer DNA-Strang wird durch ein kurzes Stück RNA gestartet (RNA-Primer). Dieser RNA-Primer wird anschließend wieder entfernt, kann am Chromosomenende aber nicht durch DNA ersetzt werden. Bei jeder Zellteilung verkürzt sich so das Chromosom an jeder Seite um 50-200bp In folgender Abbildung wird dies gezeigt.

http://www.senescence.info/end_replication_problem.gif

oder man schaut sich dieses kurze Video an: https://www.youtube.com/watch?v=AJNoTmWsE0s

 

Zellen können sich nicht unendlich teilen, es gibt das sog. Hayflick-Limit, das besagt, dass Zellen nach ca. 50 Teilungen aufhören sich zu verdoppeln.

An den Chromosomenenden findet man keine Gene, sondern die Telomere bestehen aus DNA-Wiederholungen. Bei Wirbeltieren findet man die Sequenz TTAGGG, die einige 1000 mal wiederholt wird. Durch den Aufbau aus Wiederholungen verliert das Chromosom erst mal keine wichtige genetische Information beim Verdoppeln. Außerdem kann das Enzym Telomerase den DNA-Strang wieder verlängern und so die ursprüngliche Länge der Telomere wieder herstellen.

Der Nobelpreis für Medizin oder Physiologie ging 2009 an Elizabeth Blackburn, Carol Greider und Jack Szostak für ihre Arbeiten über Telomere und Telomerase.

Der Zusammenhang zwischen Langlebigkeit und Telomerlänge ist nicht ganz eindeutig, obwohl Mäuse längere Telomere haben (50-70kb), als Menschen (ca. 10kb) leben sie deutlich kürzer (http://learn.genetics.utah.edu/content/chromosomes/telomeres/ und http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2170845). Im Laufe des Lebens verkürzt sich die durchschnittliche Telomerlänge stark, während zum Zeitpunkt der Geburt menschliche Blutzellen eine durchschnittliche Telomerlänge von 8kb haben, ist sie im Alter von 35 Jahren auf 3kb geschrumpft und im Alter von 65 Jahren gar auf 1,5kb zurückgegangen. Man kann die Wahrscheinlichkeit zu sterben für Menschen über 60 Jahre an der Länge der Telomere festmachen. Sind die Telomere der weißen Blutkörperchen verkürzt ist die Wahrscheinlichkeit an einer Infektionskrankeit oder einer Herzkrankheit zu sterben in den nächsten Jahren erhöht (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12573379/).

Gentherapie von Mäusen mit Telomerase führt zu einer Verlängerung der Lebensdauer der Mäuse von 24% (bei 1-jährigen Mäusen) und 13% (bei 2-jährigen Mäusen) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/emmm.201200245/full

Züchtet man jedoch Mäuse, denen die Telomerase fehlt (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19944403), dann bekommen die Mäuse Krankheiten (ab etwa der 5. oder 6. Generation (Knochenmarksinsuffizienz, Verkümmern der Mikrovilli im Darm, Apoptose der Keimzellen, schlechte Wundheilung, frühe Ergrauung) und sie können sich nach einigen Generationen (ab etwa der 6. oder 7.) nicht mehr fortpflanzen. Man kann sehen, dass sich die Telomere verkürzen und in späteren Generationen sieht man Chromosomen, die fusioniert haben. Telomere schützen nicht nur vor Genverlust, sondern sie verhindern auch, dass die DNA-Reparatur-Maschinerie der Zellen sie mit zerbrochenen Chromosomen verwechselt und versucht einen vermeintlichen Chromosomenbruch zu reparieren.

Krebszellen haben das Problem, dass sie sich sehr häufig teilen und dann irgendwann die Telomere aufgebraucht wären. Man hat aber herausgefunden, dass 80-90% der Krebsarten Telomerase exprimeren. Die restlichen 10-20% haben andere Mechanismen um die Telomere zu verlängern. Auch in Stammzellen ist die Telomerase aktiv, in normalen Körperzellen ist sie manchmal auch nachweisbar, aber nicht in so großen Mengen, wie in Stamm- und Krebszellen.

Die Erbkrankheit Dyskeratosis congenita beruht auf Problemen mit der Telomerase. Je nachdem, welche Untereinheit der Telomerase mutiert ist, ist die Vererbung X-chromosomal, autosomal dominant oder autosomal rezessiv. Insgesamt ist die Krankheit sehr heterogen. Sie kann sich durch frühzeitiges Ergrauen, Störungen mit der Blutbildung, Anomalien am Magen-Darm-Trakt, durch Immundefekte oder andere Beeinträchtigungen zeigen (http://de.wikipedia.org/wiki/Dyskeratosis_congenita). Durch diese Krankheit betroffene Menschen ähneln im Phänotyp den Mäusen mit defekter Telomerase.

Es gibt einige Medikamente, die gegen altersbedingte Krankheiten sind. Eines davon ist TA-65, es ist ein Präparat, dass die Telomerase aktiviert. Der Wirkstoff stammt aus einer Pflanze, die in der traditionellen chinesischen Medizin eingesetzt wird, Astragalus membranaceus.

 

Mehr Infos über Telomere findet man hier:

Hier sind noch einige Videos über Telomere und Telomerase:

  • https://www.youtube.com/watch?v=t7jTzD_Tsfw (Carol Greider: How can telomeres cause age-related disease, 1h)

  • https://www.youtube.com/watch?v=5PU_jZwt8KY (1. von einer Serie aus 3 Videos von Elizabeth Blackburn, Einführung, 1h )

  • https://www.youtube.com/watch?v=zqMoDdHWFBA (2. von einer Serie aus 3 Videos von Elizabeth Blackburn, Telomere und Telomerase bei Stammzellen und Krebszellen, 1h)

  • https://www.youtube.com/watch?v=-lNR1xZS5GY (3. von einer Serie aus 3 Videos von Elizabeth Blackburn, Telomere und Telomerase beim Menschen, 1h)

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